我們復雜的免疫系統包含了一道又一道防線，專門的 B 細胞和 T 細胞能幫助身體識別特定的病原體，抵御各種侵害。

然而，在自然界，即使是最簡單的單細胞生物，比如細菌和古菌，同樣會用各種各樣的防御策略來抵御病毒感染，其中一些系統甚至已經幫助科學家發展出了突破性的生物技術，比如基于CRISPR的基因編輯。

科學家相信，在微生物世界，還有許多抗病毒武器有待發掘。

近日，一個研究團隊再次發現了一種尚未開發的微生物防御系統，并確定了它的特征。他們整合遺傳學、生物信息學、生物化學和結構生物學的方法并發現，細菌和古菌（合稱為原核生物）中的某些蛋白質，能以格外直接方式檢測病毒，識別病毒的關鍵部分，并誘導單細胞生物自行結束自己的生命，平息微生物群落中的感染。

這項研究是第一次在原核生物中發現這種機制。這表明，三個域的生物，也就是細菌、古菌和真核生物（包括動植物），都會使用保守病毒蛋白的模式識別來抵御病原體。研究已發表在《科學》上。

微生物武器庫

在早期研究中，研究人員掃描了數十萬個細菌和古菌的 DNA 序列數據，發現了成千上萬個蘊含微生物防御特征的基因。在新研究中，團隊集中研究了少數編碼酶的基因，這些酶屬于STAND ATP 酶家族，在真核生物中，這些酶會參與先天免疫反應。

在人類和植物中，STAND ATP 酶蛋白通過識別病原體本身的模式，或者細胞對感染的反應，來對抗感染。研究人員想知道，在原核生物中，這些蛋白質是否能以同樣的方式抵御感染。

團隊從先前的研究中篩選了一些 STAND ATP 酶基因，將它們引入細菌細胞，并用噬菌體病毒 " 測試 " 這些細胞。這些細胞出現了一種戲劇性的防御反應，并存活了下來。

科學家想知道，是噬菌體的哪一部分觸發了這種反應，他們便將病毒基因單個分別引入細菌。

結果表明，兩種病毒蛋白引發了免疫反應，一種是門戶蛋白，它是病毒衣殼的一部分，其中包含病毒 DNA；還有一種是末端酶，也就是一種分子馬達，通過將病毒 DNA 推入衣殼來幫助組裝病毒。這些病毒蛋白激活了不同的 STAND ATP 酶來保護細胞。

這一前所未見的發現出乎所有人意料。大多數已知的細菌防御系統會感知病毒的 DNA 或 RNA，或因感染而產生的細胞脅迫。而這些細菌蛋白卻直接感應到了病毒的關鍵部分。

團隊接著發現，細菌 STAND ATP 酶蛋白可以識別來自不同噬菌體的不同門戶蛋白和末端酶蛋白。令人驚訝的是，細菌有這些非常通用的傳感器，可以識別它們可能遇到的各種噬菌體的威脅。

科學家還發現，這些蛋白質具有 DNA 內切核酸酶的功能，這種酶可以切開細菌自身的 DNA 并殺死細胞，從而限制病毒進一步傳播。

驚人的是，在人體中實際上同樣存在類似的過程，STAND ATP 酶會誘發受感染細的程序性死亡，來應對細菌感染。

原核生物識別機制示意圖。（圖／Gao, L. A. et al., 2022）

結構分析

為了詳細了解微生物 STAND ATP 酶如何檢測病毒蛋白，研究人員使用冷凍電子顯微術來檢查它們與病毒蛋白結合時的分子結構。通過結構分析，他們了解到了關于這些物質如何發揮作用的更多細節。

團隊看到，病毒的門戶蛋白或末端酶蛋白能正好契合地在 STAND ATP 酶蛋白的一個小袋中，每個 STAND ATP 酶蛋白 " 抓住 " 一個病毒蛋白。

然后，STAND ATP 酶蛋白以一種 " 四件套 " 的形式組合在一起，被稱為四聚物，這讓細菌蛋白的關鍵部分，也就是效應結構域聚集在一起。它激活了蛋白質的內切核酸酶功能，粉碎了細胞 DNA 并殺死細胞。

這些四聚物與來自其他噬菌體的病毒蛋白結合得同樣緊密，這證明，STAND ATP 酶感知的是病毒蛋白的三維形狀，而不是其序列。

這有助于解釋為什么一個 STAND ATP 酶可以識別幾十種不同的病毒蛋白。也就是說，無論序列如何，它們都像戴進手套里的手那樣 " 嚴絲合縫 "。

顯著的統一性

研究通訊作者之一、生物學家張鋒教授表示，這項工作展示了在截然不同的生物體中識別模式的顯著統一性。

人類和植物中的 STAND ATP 酶也會通過形成多單元復合物來工作，這些復合物激活了細胞中的特定功能。這是第一次，我們在各類生命中都發現了這一點。