導(dǎo)語 / Introduction

神經(jīng)元周圍基質(zhì)網(wǎng)，這個將特定神經(jīng)元整合到位的剛性結(jié)構(gòu)，影響到的大腦活動出乎意料得多，其中一些與慢性疼痛相關(guān)。

被大腦工作機(jī)制深深吸引著的神經(jīng)科學(xué)家們，自然會密切關(guān)注著神經(jīng)元——這些能夠通過電刺激向彼此傳遞感知和思想信息的細(xì)胞。除此之外，介于神經(jīng)元之間的一種物質(zhì)同樣值得研究——那就是神經(jīng)元外部有粘性的覆蓋層，大致等同于鼻子和關(guān)節(jié)中的軟骨。這種物質(zhì)像漁網(wǎng)一樣依附于一部分神經(jīng)元，因而被叫做神經(jīng)元周邊基質(zhì)網(wǎng)（PNNs）。它們由依附于細(xì)胞外蛋白支架的糖分子長鏈構(gòu)成，將神經(jīng)元固定于所在的位置，以防神經(jīng)元長出界并形成新的連接。

由于這種特殊的能力，這一鮮為人知的神經(jīng)覆蓋層能夠為一些最令人困惑的關(guān)于大腦的問題提供答案：為什么年輕的大腦更容易接受新鮮信息？為什么伴有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的恐懼記憶如此難以忘卻？為什么產(chǎn)生酒精依賴之后就會很難停止飲酒？根據(jù)麥吉爾大學(xué)（McGill University）的神經(jīng)科學(xué)家阿卡迪 · 肯塔斯基（Arkady Khoutorsky）和他同事們的研究 [ 1 ] ，我們現(xiàn)在已經(jīng)知道 PNNs 也能解釋疼痛何以在神經(jīng)損傷之后擴(kuò)大并持存。

論文題目：

Microglia-mediated degradation of perineuronal nets promotes pain

DOI：

https://doi.org/10.1126/science.abl6773

神經(jīng)可塑性是指神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所具有的可變性，這是一種對人生中的經(jīng)歷做出相對應(yīng)的改變或在大腦損傷后自我修復(fù)的能力。毫不費(fèi)力地改變的機(jī)會被稱作神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵期，通常出現(xiàn)在生命早期。想想，嬰兒牙牙學(xué)語有多快，而人到成年后再學(xué)一門外語又有多難。某種程度上，這正是我們想要的：允許我們理解母語的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在大腦中形成之后，該網(wǎng)絡(luò)需要被鎖定，以在余生中都免受侵?jǐn)_。

這意味著，在關(guān)鍵期之后，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會開始抵抗變化，而神經(jīng)元周邊基質(zhì)網(wǎng)在這一過程中起到了重要作用。在關(guān)鍵期最后，它們會覆蓋神經(jīng)元并鎖定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接。這一過程一般發(fā)生在 2 到 8 歲之間。此外，神經(jīng)元周邊基質(zhì)網(wǎng)還與成年后難以改變的行為習(xí)慣和長期記憶的形成有關(guān)。如果可以延長或重新開啟關(guān)鍵期，我們的神經(jīng)可塑性便能促進(jìn)創(chuàng)傷后的恢復(fù)并逆轉(zhuǎn)那些頑固又難治的神經(jīng)性疾病。

近期研究表明，僅控制 PNNs 就可以完成上述目標(biāo)。例如，當(dāng)一只動物持續(xù)處于黑暗環(huán)境中時，其視覺神經(jīng)元周圍的神經(jīng)元周邊基質(zhì)的發(fā)展會放緩，這樣，神經(jīng)元可塑性的關(guān)鍵期也會持續(xù)更長時間，使之可以矯正視力問題。化學(xué)物質(zhì)和基因控制也能使神經(jīng)元周邊基質(zhì)網(wǎng)退化并重新開啟關(guān)鍵期，研究者就是以這樣的方式讓患有 PTSD 的老鼠忘記那些創(chuàng)傷性記憶（這里指聲音信號后立即被電擊的記憶）。與此同時，PNNs 的生長也是可促進(jìn)的。過度飲酒會導(dǎo)致與成癮相關(guān)的 PNNs 的形成。研究者認(rèn)為這一覆蓋層能夠保護(hù)神經(jīng)元免受酒精中化學(xué)毒物的侵害，但過度飲酒的思維模式也同樣在這一過程中被鎖定了。

PNNs（紅色）包圍了老鼠大腦中的神經(jīng)元（原子核染為藍(lán)色）。新的研究表明，脊髓中相似的網(wǎng)絡(luò)會在大腦接收疼痛時起到調(diào)節(jié)作用。

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Kuznetsova Svetlana, Melnikova Anastasiya, Arnst Nikita

盡管在過去的幾十年中，神經(jīng)科學(xué)家們已經(jīng)對 PNNs 小有了解，但該結(jié)構(gòu)對慢性疼痛的影響卻是意外的新發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)讓 PNNs 的作用不再局限于關(guān)鍵期內(nèi)，因此，這不僅幫助我們更好地理解疼痛的基本科學(xué)原理，而且也讓我們對 PNNs 本身有了更廣闊的解讀。

慢性疼痛會在受傷之后一直持續(xù)，這說明了神經(jīng)回路一旦被改變就會難以復(fù)原。當(dāng)身上有一個地方疼痛時，全身其實都在跟著一起痛。全身的痛覺神經(jīng)元都會向脊髓傳遞神經(jīng)刺激，在中轉(zhuǎn)后傳輸給大腦。這意味著脊髓在我們的痛覺中扮演著重要的角色。的確，醫(yī)生經(jīng)常通過硬膜外麻醉（將麻醉劑注射到腰脊髓周圍的空間來抑制神經(jīng)刺激到達(dá)大腦）來減輕分娩的疼痛。

- Gordon Studer -

想象一下，如果神經(jīng)損傷沒有抑制神經(jīng)傳遞，而是使神經(jīng)元變得高度敏感。在這種情況下，輕輕一碰會引發(fā)接二連三的神經(jīng)刺激傳導(dǎo)到脊髓，表現(xiàn)為劇痛。過去的研究找到了幾種致超敏化的機(jī)制，但沒有一種提及 PNNs 的參與。

然而，肯塔斯基前幾年在一篇論文中讀到，PNNs 覆蓋著一個腦區(qū)的特定小神經(jīng)元，疼痛信息就是在這一腦區(qū)中被傳遞的。這些 " 抑制性中間神經(jīng)元 " 形成痛覺神經(jīng)間的突觸，抑制它們傳遞疼痛信號的能力。肯塔斯基想要知道，PNNs 是否在脊髓內(nèi)關(guān)鍵性疼痛的中繼點（critical pain relay point）中發(fā)揮類似的作用，因此，他讓他的研究生，香農(nóng) · 坦斯利（Shannon Tansley）研究這一問題。" 那會兒，人類對這個課題一無所知。" 肯塔斯基說道。

坦斯利的確發(fā)現(xiàn)了PNNs 會將脊髓中某些神經(jīng)元包起來，其中就有給傳遞大腦疼痛信號的神經(jīng)元。這些神經(jīng)元有長軸突（將信號傳送給中下一個細(xì)胞的神經(jīng)元 " 尾巴 "），軸突從脊髓出發(fā)指向大腦。通過神經(jīng)元周邊基質(zhì)網(wǎng)上的小孔洞，一系列抑制性中間神經(jīng)元附著其上，抑制性神經(jīng)元能夠抑制長投射神經(jīng)元的活動，使得即將到達(dá)大腦的信號減縮，從而鈍化對疼痛的感知。令坦斯利震驚的是，只有位于脊髓中繼點的抑制神經(jīng)元被 PNNs 所覆蓋。

- Kieran Blakey -

這一發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了肯塔斯基的團(tuán)隊，研究人員在實驗室老鼠身上做研究以確定這些網(wǎng)絡(luò)是否在周邊神經(jīng)損傷后的慢性疼痛中起作用。他們在老鼠全身麻醉的情況下切除它們的后腿神經(jīng)，即坐骨神經(jīng)。這一操作模仿了人們身上的坐骨神經(jīng)損傷（這一損傷會導(dǎo)致持續(xù)性疼痛）。數(shù)日后，肯塔斯基的團(tuán)隊用無害測驗（non-harmful tests）測量老鼠的疼痛閾值，例如記錄從受熱面逃離的時間。正如人們期待的那樣，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)老鼠展示出大幅上升的疼痛敏感性，同時，他們還發(fā)現(xiàn)投射神經(jīng)元的 PNNs 消失了。就像是關(guān)鍵期影響 PNNs 的大腦變化，老鼠后肢上的神經(jīng)損傷導(dǎo)致的突變更改了脊髓疼痛回路上的 PNNs。

此后，團(tuán)隊弄清了導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)毀壞的原因：小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia），即一種在大腦和脊髓中都有分布的、在傷病后開啟修復(fù)的細(xì)胞。為測試小膠質(zhì)細(xì)胞與疼痛之間的關(guān)聯(lián)，團(tuán)隊轉(zhuǎn)向完全沒有小膠質(zhì)細(xì)胞的老鼠（基因工程使之成為可能），并對它們實施了相同的手術(shù)。坐骨神經(jīng)手術(shù)之后，這些老鼠的 PNNs 完好無損，值得注意的是，老鼠并沒有變得對疼痛刺激高度敏感。為了進(jìn)一步證實這一關(guān)聯(lián)，研究團(tuán)隊用多種方式降解了網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)這增強(qiáng)了老鼠對疼痛的敏感度。

- AD Paul Scirecalabrisotto -

這證明 PNNs 會直接抑制疼痛敏感性。通過用電極測量突觸傳遞，肯塔斯基的團(tuán)隊甚至查明了這一機(jī)制的運(yùn)作原理。降解 PNNs 會導(dǎo)致一串連鎖反應(yīng)，這串反應(yīng)會使得從投射神經(jīng)元發(fā)送到大腦的疼痛信號增加：當(dāng)對神經(jīng)損傷作出回應(yīng)的小膠質(zhì)細(xì)胞 PNNs 時，這就削弱了抑制性神經(jīng)元（這些神經(jīng)元通常會抑制大腦投射神經(jīng)元的活動）的影響。失去抑制閘意味著失控的神經(jīng)放電和劇烈的疼痛。

小膠質(zhì)細(xì)胞釋放出使經(jīng)歷神經(jīng)損傷后的痛覺神經(jīng)元高度敏感的物質(zhì)。這種對 PNNs 出人意料的作用帶來的最大好處是：特異度（specificity）。肯塔斯基說：" 通常周邊網(wǎng)絡(luò)所做的就是鎖定可變性，它們還會保護(hù)細(xì)胞。為什么這些網(wǎng)絡(luò)只出現(xiàn)在疼痛中繼神經(jīng)元周圍，卻沒有出現(xiàn)在其他（臨近的）細(xì)胞類型周圍呢？" 他猜想，這是因為脊髓中的疼痛中繼點十分重要，以至于這些神經(jīng)及其連接需要額外的保護(hù)，從而使得它們對疼痛傳遞的控制是強(qiáng)有力且可靠的。因此，只有足夠巨大的變化，例如神經(jīng)損傷，才能破壞這種穩(wěn)定性。

肯塔斯基說道：" 這一機(jī)制的精妙之處在于，它是具有選擇性的，即只針對特定類型的細(xì)胞。"小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的物質(zhì)會增加神經(jīng)放電并導(dǎo)致神經(jīng)損傷之后的疼痛，這會對附近所有類型的細(xì)胞產(chǎn)生影響，但PNNs 只包圍那些準(zhǔn)確無誤地位于脊髓關(guān)鍵性中繼點（critical relay point）上的神經(jīng)元。

- Kotryna Zukauskaite -

為了更好地理解這一關(guān)于慢性疼痛的新機(jī)制，研究還在持續(xù)進(jìn)行。如果研究者能夠發(fā)展出損傷后修復(fù) PNNs 的方法，這會為慢性疼痛提供新的治療方法：考慮到目前的解決方式——麻醉劑（會隨著時間的流逝失去作用，還會導(dǎo)致成癮或致命的過度使用），我們急需一個新的解藥。

神經(jīng)元中正在發(fā)生什么自然令人著迷且須要被理解，而我們的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由一個個神經(jīng)元彼此連接構(gòu)成，因此神經(jīng)元之間被忽視的軟骨組織更是至關(guān)重要。