1980 年 DSM- Ⅲ的問世拉開了精神疾病定義革命的序幕，精神疾病回歸到克雷佩林的現象學分類傳統 *，而不再以無法言明的病因劃分。這對于精神疾病的診斷來說意義重大，但也帶來了新的問題：病因的異質性，即同一疾病可能存在多樣的病因。

* 譯者注

埃米爾 · 克雷佩林（1856 年— 1926 年）根據精神疾病的癥狀對其進行了具有里程碑意義的分類，著有《精神病學綱要》（Compendium der Psychiatrie）。這一思路與同時代的弗洛伊德的形成鮮明對比，后者強調基于心理學病因的分類方法。

傳統的遺傳學方法在這里失靈：很多精神疾病雖然有家族傳播的傾向，但并不嚴格遵循孟德爾定律（常染色體或 X- 連鎖，顯性或隱形）；全基因組關聯分析（GWAS）在阿爾茨海默病等復雜疾病中表現優異，在精神疾病中卻不盡如人意。精神疾病的發病不僅受基因控制，也與環境高度相關。研究發現，與單純的遺傳多變性相比，基因 - 環境相互作用（G×E）才是帶來病因異質性的遺傳學核心 [ 1,2 ] 。

G×E：基因 - 環境互作研究

為了探究復雜疾病的病因，科學家們將傳統遺傳學和流行病學研究相結合，形成了遺傳流行病學，而 G×E 正是其中的核心概念 [ 3 ] 。環境與基因均會影響疾病癥狀，除去基因型和環境因素分別單獨作用外：環境因素對不同個體的作用會受基因型影響；遺傳因素的作用也取決于環境的影響。G×E 指的就是這二者的相互作用。

但 G×E 的研究非常困難，相比于 GWAS 等單純的基因研究，環境變量的引入是一個巨大的統計學難題。一般來說，一個理想的 G×E 數據庫應該包括以下特征 [ 4 ] ：

（1）包含大量個體的完整胚系基因組序列，且所有個體可鏈接到一個統一的遺傳家系，以實現垂直性狀傳播的推斷分析；

胚系基因組 ( Germline genomics ) ：指未發生重排的生殖細胞基因組，與體細胞基因組相對。

（2）包含所有個體的完整表型概況，包含動態變化。而這是極具挑戰性的。目前，最好的人類觀察數據包含每個個體的病史記錄、臨床檢測記錄、生物代謝特征等，但能捕捉的個體發育片段非常有限；

（3）包含外部環境事件和環境干預的完整記錄，包括多種多樣的氣候變化、微生物穩態的波動、個人的生活習慣和社交結構等等。環境條件的動態記錄數據相比遺傳信息更加龐大，因為環境參數的集合極其龐大，并且必須從受孕到死亡不間斷地進行記錄。

- Tianhua Mao -

這無疑是一個包含基因型、環境、表型、時間四個維度的龐大矩陣，我們可以通過它建立復雜的數學模型，實現 G×E 對表型的擬合。但短期之內注定無法實現這樣的數據集構建。

在近日發表于 Cell Reports Medicine 的題為 "Gene-environment interactions explain a substantial portion of variability of common neuropsychiatric disorders" 的研究中，作者借助結構簡化的數據集和具有強大簡化假設的數學模型，分析了十個高發的神經精神狀態中 G×E 的貢獻，包括抑郁癥、焦慮恐懼癥、偏頭痛、適應性障礙、藥物濫用、注意缺陷多動障礙（ADHD）、雙相情感障礙、不明原因頭痛、睡眠障礙和創傷后應激障礙（PTSD） [ 4 ] 。

論文題目：

Gene-environment interactions explain a substantial portion of variability of common neuropsychiatric disorders

DOI：

https://doi.org/10.1016/j.nicl.2022.102969

本研究的結果

本研究收集了 138,383 個美國家庭，404,475 位個體的臨床數據，家系研究，地理空間，社會經濟因素，人口混雜因素，以及一系列的環境整合參數。針對這些參數，作者設計了一系列的貝葉斯回歸模型，探究了（1）G×E 在精神疾病中的參與度；（2）不同環境因素（地理位置、性別、年齡和當地環境質量）對多種精神疾病發病可能性的具體關聯。論證了 G×E 在精神疾病中的重要性，也為認識這些精神疾病提供了部分指導。

引入 G×E 參數后，擬合度更優

本研究取遺傳率（h2）和五種環境因素（配偶 c2，同胞 s2，家庭環境 f2，個人環境 e2、地理環境 p2）為基本參數構建了線性多因素回歸模型，將遺傳率與環境因素交叉構成 G×E 參數（hf2，hc2，hs2 和 he2），結合上述參數構建混合效應貝葉斯模型。對比發現，含有 G×E 參數的模型對疾病的擬合度在大多數疾病中都顯著優于線性模型。

擬合度變化：在抑郁癥，焦慮恐懼癥，偏頭痛，ADHD，雙相情感障礙，不明原因頭痛，睡眠障礙和 PTSD 八種疾病中，含有 G×E 參數的模型優勢明顯。

遺傳率變化：在 ADHD 和雙相情感障礙種，如果不考慮 G×E 參數，疾病的遺傳率會被顯著高估。

地理位置的影響

ADHD 和 PTSD 的地理差異對整體差異的影響較大。生活在美國南部和五大湖地區患 ADHD 風險較高；西海岸和新英格蘭地區居民患 PTSD 風險較高；

性別、年齡的影響

男性患 ADHD 和藥物濫用的風險高，女性患偏頭痛、未具體說明的復發性頭痛和 PTSD 的風險高。睡眠障礙在老年人群中更普遍。ADHD 和雙相障礙在年輕人群中較常見。

環境質量指標（EQI）的影響

空氣質量差的地區，抑郁癥、適應障礙、ADHD 和雙相情感障礙的風險似乎較高，焦慮癥、不明復發性頭痛、睡眠障礙和 PTSD 的風險似乎較低。

水質對這些精神疾病的影響很小。較低的社會人口質量可能與抑郁、適應障礙和 ADHD 的風險升高有關，也可能與不明復發性頭痛的風險降低有關。建筑環境質量影響廣泛：抑郁癥、適應障礙、藥物濫用、ADHD、雙相情感障礙和睡眠障礙的發病率受到較差建筑環境質量的影響。

EQI：每個縣的空氣、水、土地、社會人口和建筑環境五個領域的質量評估指數。

延申：G×E 的研究范式

G×E 是一個典型的交叉領域，研究范式仍在探索中，常見的研究范式包括：

（1）多元統計回歸分析，檢測 G×E 的解釋效力（本研究的思路原型）；

經典的研究方法。在前全基因組數據時代，家系研究的行為遺傳學方法被用于估計遺傳和環境對癥狀的影響。但這一方案計算出的遺傳率通常比 GWAS 的結果低。

本研究創新性地結合雙胞胎研究、家系研究和 GWAS，但整體思路仍屬于這類。

（2）通過關聯分析確定候選基因，與環境參數進行互作研究（cGxE）；

GWAS 已經為復雜疾病遺傳學確定了數千個相關的基因突變位點。可重點研究這些候選基因與環境的關系。如癡呆患者的 APOE 突變和環境因素的相互作用研究，肥胖的相關基因 FTO 與環境的相互作用研究等。但這種研究的假陽性問題比較嚴重。

（3） 使用 GWAS 中的 PGS，測試不同環境的表現；

多基因得分（PGS）在 GWAS 中指多個遺傳變異與表型關系的總和。2014 年前后至今，大量的 GxE 研究借助 PGS 展開，在精神疾病領域大有作為。通常采用病例對照研究，如多項研究調查了重度抑郁癥（MDD）的 PGS 和童年創傷的交互作用。有研究發現，MDD 的 PGS 較高且經歷過童年創傷的個體比那些 PGS 較低且無創傷病史的個體更容易發展為抑郁癥。

我國的 G×E 數據庫—— CHIMGEN

中國影像遺傳學（Chinese Imaging Genetics, CHIMGEN）的目標是收集來自 21 個中國大陸城市的 30 個研究中心的 10000 名 18-30 歲健康漢族受試者的基因，神經影像，環境和行為學數據。迄今為止，我們已經招募了 7000 余名受試者，建立了全球最大樣本的中國漢族人群影像遺傳學隊列，旨在研究與神經影像和行為表型相關的遺傳和環境因素及其相互作用。

CHIMGEN 研究的一個獨特方面是從衛星圖像和國家調查數據庫中收集了數百個宏觀環境測量數據。與基于問卷和自我報告數據的微觀環境評估相比，遙感和國家調查數據可以提供許多新的定量宏觀環境評估。可以基于遙感數據獲得每個參與者的居住地的地貌和地形，城市化，氣候和空氣質量的定量環境測量，以及基于國家調查數據庫的參與者生活場所的經濟，城市化，生活條件，醫療保健和教育的定量環境測量。

CHIMGEN 隊列公布的 5819 名受試者的分布、行為和基于問卷的環境數據的質量控制 [ 5 ]

CHIMGEN 隊列中來自遙感和國家統計數據的環境變量 [ 5 ]

CHIMGEN 的未來規劃是收集 2000-3000 名嚴重精神障礙患者，并通過后續隨訪受試者，將 CHIMGEN 隊列發展為縱向隊列，這將為中國的精神疾病的 G×E 研究乃至病因研究帶來長遠的影響。

正如本文作者 Rzhetsky 提到的，" 遺傳學被許多人視為一種判決—你無法改變它，…… 找到這些基因 - 環境相互作用給了我們希望，我們可以找到一些與環境相互作用的遺傳變異，這樣，理想情況下，你可以改變你的環境來避免疾病。"

我們相信，對環境的修飾和干預終將為精神疾病的精準醫療拓寬道路。