出品｜虎嗅醫(yī)療組

作者｜陳廣晶

題圖｜視覺中國

2022 年 10 月 5 日，諾貝爾獎委員會宣布將 2022 年諾貝爾化學(xué)獎頒發(fā)給美國化學(xué)家 Carolyn R. Bertozzi，丹麥化學(xué)家 Morten Meldal 和美國化學(xué)家 Karl Barry Sharpless，或?qū)⒃蚴撬麄優(yōu)?" 點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)的發(fā)展 " 做出了突出的貢獻(xiàn)。

他們將共同獲得 1000 萬瑞士克朗（折合人民幣 645.59 萬元）的獎金。

其中，美國化學(xué)家 Karl Barry Sharpless 已經(jīng)是第二次獲得諾貝爾化學(xué)獎，是諾貝爾獎歷史上第五位兩次獲得諾貝爾獎的學(xué)者，此前的 4 位分別是居里夫人（物理獎、化學(xué)獎）、巴丁（物理獎、物理獎）、鮑林（化學(xué)獎、和平獎）、桑戈（化學(xué)獎、化學(xué)獎）。

Sharpless 與 Morten Meldal 是點(diǎn)擊化學(xué)的奠基者。點(diǎn)擊化學(xué)作為具體方法，" 激活 " 了生物正交化學(xué)，從 2001 年至今，也只有 21 年的歷史。

點(diǎn)擊化學(xué)、生物正交化學(xué)究竟是什么技術(shù)？憑什么可以為 Sharpless 贏得第二次獲得諾獎的機(jī)會？在實(shí)踐中又有哪些應(yīng)用？

化學(xué)王冠上的明珠

2001 年，剛剛因?yàn)?" 不對稱的氧化催化 " 中的貢獻(xiàn)，拿到當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎之后，時年 59 歲的 Sharpless 又首次提出了 " 點(diǎn)擊化學(xué) " 的概念，旨在解決上當(dāng)時困擾化學(xué)界的復(fù)雜化合物難以合成的問題。

他注意到自然界中非常復(fù)雜的核酸、蛋白等物質(zhì)，都是簡單的單體通過某些反應(yīng)組合在一起形成的，于是設(shè)想通過某種化學(xué)反應(yīng)，可以非常簡單、高效地將任意兩個單體拼接在一起。

這也是點(diǎn)擊化學(xué)出現(xiàn)的基礎(chǔ)。而點(diǎn)擊化學(xué)中的點(diǎn)擊 "click"，來自扣安全帶的過程，本意也有簡單、高效的意味。

2002 年，Sharpless 團(tuán)隊(duì)和 Medal 團(tuán)隊(duì)分別利用 " 一價銅催化的疊氮化物 - 炔烴環(huán)加成反應(yīng) "（CuAAC）實(shí)現(xiàn)了這個設(shè)想，并且分別獨(dú)立報道了出來。

在這個反應(yīng)中，疊氮與炔烴形成了一個環(huán)形結(jié)構(gòu)，叫做 " 三唑 "，被譽(yù)為 " 化學(xué)王冠上的明珠 "，也就是扣安全帶形成的 " 卡扣 "。二人的研究，以銅作為催化劑，使原本需要在高溫條件下發(fā)生的反應(yīng)，在常溫下也可以進(jìn)行。

這相當(dāng)于把單反相機(jī)變成了手機(jī)拍照，使整個過程更加高效、便捷。按照諾貝爾化學(xué)委員會主席 Johan qvist 的說法，點(diǎn)擊化學(xué)就是要用簡單的路線來構(gòu)建功能性分子。這項(xiàng)技術(shù)的問世，無疑又進(jìn)一步開拓了化學(xué)的邊界。

不過，早期用銅來做催化劑的反應(yīng)中，高價的銅容易產(chǎn)生生物毒性物質(zhì)，因此點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)無法在生物體中進(jìn)行。

Carolyn R. Bertozzi 改進(jìn)了這種方法，在 2004 年發(fā)表的文章中，她將這種無銅反應(yīng)命名為 " 應(yīng)變促進(jìn)炔疊氮化物環(huán)加成 " 并將其應(yīng)用于多聚糖的追蹤。這也使點(diǎn)擊化學(xué)得以在生物體內(nèi)發(fā)揮作用。

作為一種工具，點(diǎn)擊化學(xué)最早是用于示蹤，也就是在實(shí)驗(yàn)中跟蹤物質(zhì)在生物體內(nèi)的分布和變化情況。

比如：研究者在 A 物質(zhì)上加一個疊氮基團(tuán)或者說 "N3 基團(tuán) "，再將其注射到小鼠體內(nèi)，幾天后再注射能與 N3 集團(tuán)反應(yīng)的帶有 " 炔基 " 的標(biāo)記物 B，N3 基團(tuán)就會像安全帶卡扣一樣鎖住標(biāo)志物 B，從而顯示出物質(zhì) A 在小鼠體內(nèi)的變化情況。

2014 年 Sharpless 團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步六價硫氟交換反應(yīng)（SuFEx），作為一種發(fā)現(xiàn)工具，它進(jìn)一步擴(kuò)大了點(diǎn)擊化學(xué)的應(yīng)用范圍。

由點(diǎn)擊化學(xué)，復(fù)雜化合物的合成也變得像拼積木一樣簡單、快捷。

來自：諾貝爾獎委員會官網(wǎng)

拓展了生命的邊界

更重要的是，化學(xué)為生命科學(xué)提供了更多可能。

生物正交化學(xué)是由 Bertozzi 提出的理論，就是生物環(huán)境中一組生物分子反應(yīng)不影響或者對其他的反應(yīng)沒有影響或者影響甚微。

簡單來說，就是兩個惰性分子，在正常環(huán)境中不與其他物質(zhì)發(fā)生作用，但是它們一旦相遇會產(chǎn)生強(qiáng)烈的、" 爆炸式 " 的反應(yīng)。這種特異性，使某些化學(xué)實(shí)驗(yàn)在活細(xì)胞中發(fā)生成為可能。

點(diǎn)擊化學(xué)是就是正交化學(xué)的核心技術(shù)，是生物正交化學(xué)的代表。上世紀(jì) 90 年代，Bertozzi 已經(jīng)提出了正交化學(xué)的概念，在與 Sharpless 和 Meldal 并行的時空中，她也有了一定的研究成果，后者的研究成果也推動了她的研究。

" 二者都是用化學(xué)的工具來拓展生物科學(xué)的邊界。" 北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬在 " 賽先生 " 和知識分子聯(lián)合組織的 " 諾獎全解讀 " 直播現(xiàn)場指出。

從生物正交的理論到點(diǎn)擊化學(xué)的方法，就這樣有理論、有方法，也最終促成了 " 點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué) " 在短短 20 多年的發(fā)展后，就拿到了諾貝爾獎。

事實(shí)上，化學(xué)作為一個承上啟下的學(xué)科，近年來或?qū)⒌莫勴?xiàng)一直是綜合項(xiàng)目，正因?yàn)榇耍Z獎的化學(xué)獎也被戲稱為 " 理綜獎 "。

而點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)，也將化學(xué)引入了功能性領(lǐng)域。二者在細(xì)胞圖譜繪制、藥物開發(fā)、生物熒光標(biāo)記等領(lǐng)域都有非常廣泛的應(yīng)用。

比如：Bertozzi 將這種技術(shù)用于腫瘤藥物研發(fā)。她與同事們的研究認(rèn)為，腫瘤表面有一些聚糖，可以保護(hù)腫瘤躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，抑制這種糖的作用可以更有效殺死腫瘤。他們依據(jù)這一原理研發(fā)的腫瘤藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這也是生物正交化學(xué)的一個里程碑。

近年來，生物正交化學(xué)與蛋白質(zhì)工程合作也被應(yīng)用于炙手可熱的 ADC（抗體 - 藥物偶聯(lián)藥物）技術(shù)中。這種技術(shù)相比天然的技術(shù)，可以更有效地控制藥物 - 抗體的比例，避免改變與抗原結(jié)合的親和力，得到品質(zhì)更好的藥品。

在中國，生物正交化學(xué)也有較多研究。

其中，陳鵬團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)的 " 生物正交剪切反應(yīng) "，反其道而行之，目的是在生物正交化學(xué)中斬斷化學(xué)鍵，通過剪斷化學(xué)鍵來激活蛋白質(zhì)，實(shí)現(xiàn)藥物遞送。他們與其他團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)的 " 基于氨基和酚羥基的可控釋放型抗體偶聯(lián)藥物（Cleavable ADCs）"，可以選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。

這背后也是巨大的市場空間。僅 ADC 藥物一項(xiàng)，據(jù)樂普生物招股說明書透露，到 2024 年全球市場規(guī)模就可以達(dá)到 100 億美元以上，到 2030 年將超過 200 億美元，年復(fù)合增長率 12%。這一領(lǐng)域也被認(rèn)為是繼 PD-1/PD-L1 之后，又一個可能產(chǎn)生重磅藥的潛力賽道。

生物正交化學(xué)能帶來的可能性和市場空間無疑將更加廣闊，對于腫瘤患者來說，也是更多生的機(jī)遇。