原文作者：Katrien De Bock & Christian Wolfrum

人體的棕色脂肪組織將能量轉(zhuǎn)化為熱量。研究發(fā)現(xiàn)肌苷分子從凋亡棕色脂肪中釋放，并誘導(dǎo)附近的棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生熱量，這一發(fā)現(xiàn)可能為對(duì)抗肥胖指明了一條道路。

歐洲近 60% 的成年人和近三分之一的兒童超重或肥胖（見(jiàn) go.nature.com/3bsIjrd）。除了生活方式干預(yù)外，有效的減肥療法大多包含手術(shù)，因此需要新的、侵入性更小的策略。一種被稱為棕色脂肪組織（BAT）的脂肪作為減肥干預(yù)的目標(biāo)是當(dāng)前的興趣熱點(diǎn)，因?yàn)樗ㄟ^(guò)釋放線粒體內(nèi)儲(chǔ)存的能量，并將其轉(zhuǎn)化為熱量來(lái)燃燒卡路里——這一過(guò)程被稱為產(chǎn)熱作用 [ 1,2 ] 。有證據(jù)表明，BAT 的活性與減輕體重和改善代謝健康有關(guān) [ 1 ] 。Niemann 等人 [ 3 ] 在《自然》上概述了一種此前未知的調(diào)控通路，掌管 BAT 活性，可能被用作治療性減肥的靶點(diǎn)。

作者首先將小鼠置于熱中性溫度（不需要消耗額外能量就能維持體溫的環(huán)境溫度）。此環(huán)境抑制 BAT 中的脂肪細(xì)胞的活性，并通過(guò)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)其死亡。Niemann 和同事觀察到，細(xì)胞凋亡導(dǎo)致附近棕色脂肪細(xì)胞形成并激活；這些脂肪可能來(lái)自一種不同類型的脂肪細(xì)胞，稱為白色脂肪細(xì)胞，或者來(lái)自棕色和白色脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞。因此，新的棕色脂肪細(xì)胞有效地取代了死亡的脂肪細(xì)胞。

Niemann 等人進(jìn)而研究死亡的 BAT 釋放出了什么信號(hào)來(lái)引起這種效應(yīng)。對(duì)死亡細(xì)胞的分析表明，在凋亡過(guò)程中釋放的 300 多種代謝產(chǎn)物中，嘌呤這種特殊分子最為豐富。研究人員測(cè)試了三種嘌呤觸發(fā) BAT 激活的能力，并確定其中一種嘌呤類分子，肌苷，可能是主要的效應(yīng)因子。

來(lái)源：Pixabay

作者發(fā)現(xiàn)肌苷通過(guò)與相鄰細(xì)胞表面的兩種嘌呤受體蛋白（A2A 和 A2B）結(jié)合而起作用。這激活了一個(gè)稱為 PKA-cAMP 級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞的形成和激活。研究人員還證明，給肥胖小鼠注射肌苷能增加 BAT 的活動(dòng)和整體能量消耗，甚至能導(dǎo)致體重減輕。

為了進(jìn)一步分析上述通路，Niemann 和同事們研究了肌苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是如何調(diào)節(jié)細(xì)胞外肌苷濃度的。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將肌苷通過(guò)細(xì)胞膜運(yùn)送到現(xiàn)有的棕色脂肪細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，蛋白 Ent1 是肌苷攝取的重要調(diào)節(jié)因子。因此，他們通過(guò)基因工程使小鼠的脂肪細(xì)胞中缺乏 Ent1，并發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，這些動(dòng)物細(xì)胞外肌苷水平增強(qiáng)，BAT 激活增加，總體能量消耗更高。相應(yīng)地，使用一種名為雙嘧達(dá)莫（dipyridamole）的藥物可以抑制 Ent1，從而增強(qiáng)野生型小鼠的 BAT 活性和能量消耗。最重要的是，一項(xiàng)人類基因分析表明，與沒(méi)有這種變異的人相比，一種特殊的 ENT1 變異（Ile216Thr）與較低的體重和更好的代謝健康有關(guān)。

綜上所述，這些結(jié)果表明，通過(guò) Ent1 介導(dǎo)肌苷進(jìn)入細(xì)胞限制了褐色脂肪細(xì)胞可利用的胞外肌苷池，維持了產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞的總體數(shù)量。當(dāng)細(xì)胞死亡時(shí)，肌苷的釋放作為 " 取代我 " 的信號(hào)，導(dǎo)致棕色脂肪細(xì)胞的形成和激活，并伴隨能量消耗的增加（圖 1）。

圖 1 | 棕色脂肪組織（BAT）的調(diào)節(jié)通路。棕色脂肪細(xì)胞將能量轉(zhuǎn)化為熱量。Niemann 等人 [ 3 ] 提供的證據(jù)表明，這一產(chǎn)熱過(guò)程是由肌苷分子調(diào)控的。在正常的 BAT 中，細(xì)胞外肌苷水平通過(guò)蛋白 Ent1 維持，該蛋白將肌苷轉(zhuǎn)運(yùn)入棕色脂肪細(xì)胞。但如果細(xì)胞凋亡——如從寒冷環(huán)境轉(zhuǎn)移到溫暖環(huán)境時(shí)——肌苷就會(huì)被釋放出來(lái)。它與鄰近細(xì)胞上的 A2A 和 A2B 受體蛋白結(jié)合，觸發(fā)新的棕色脂肪細(xì)胞的形成（圖中未顯示）并激活產(chǎn)熱，從而增加能量消耗。

到目前為止，人們對(duì)正常情況下產(chǎn)熱脂肪組織的維持和其總體豐度的調(diào)節(jié)，以及其對(duì)能量代謝的貢獻(xiàn)知之甚少。研究表明，去除小鼠體內(nèi)的棕色脂肪組織 [ 4 ] 可以觸發(fā)身體其他部位的產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞的形成，這表明機(jī)體確實(shí)可以控制這些細(xì)胞的總數(shù)。肌苷可能是一種信號(hào)，通過(guò)介導(dǎo)褐色脂肪細(xì)胞的形成以應(yīng)對(duì)環(huán)境因素。

考慮到肥胖流行的嚴(yán)重性，新減重策略的發(fā)現(xiàn)十分必要。一個(gè)潛在的治療分支涉及到像 GLP1 這樣的腸道小分子，它主要通過(guò)限制能量攝入來(lái)驅(qū)動(dòng)減肥 [ 5 ] 。但令人擔(dān)憂的是，這種限制可以通過(guò)整體能量?jī)?nèi)穩(wěn)態(tài)的降低來(lái)補(bǔ)償。在此背景下，調(diào)節(jié) BAT 功能的分子的作用得到了重視。事實(shí)上，一些分子已經(jīng)被證明可以控制 BAT [ 6,7 ] 的活性。現(xiàn)在，肌苷也來(lái)到了臺(tái)前。

Niemann 等人發(fā)現(xiàn)的通路具有快速的響應(yīng)時(shí)間（15 分鐘），這使得它作為藥物靶點(diǎn)具有高度的多功能性。但這也意味著這一途徑可能必須受到嚴(yán)格調(diào)控，以限制能量消耗。作者觀察到的 Ent1 的大量表達(dá)確實(shí)表明肌苷攝取可能是維持能量消耗在正常水平的關(guān)鍵。這一途徑可以影響一個(gè)人的基礎(chǔ)代謝率（執(zhí)行維持生命功能所消耗的熱量），而這一比率在個(gè)體之間存在很大差異 [ 8 ] 。也許 ENT1 基因的某些突變使人有較高的基礎(chǔ)能量消耗傾向。那些具有 Ile216Thr 突變的人是否從基礎(chǔ)代謝率的增加中獲得代謝益處，是未來(lái)研究的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

另一個(gè)問(wèn)題是，肌苷的作用是完全通過(guò) A2A 和 A2B 信號(hào)介導(dǎo)的，還是部分由 Ent1 誘導(dǎo)的攝取引起的胞內(nèi)肌苷含量變化導(dǎo)致的。在后一種情況下，肌苷可以作為代謝化合物合成的前體 [ 9 ] ，而不是信號(hào)分子。同樣，應(yīng)該注意到 Ent1 也轉(zhuǎn)運(yùn)其他化合物。雖然 Niemann 及其同事的數(shù)據(jù)表明肌苷是 BAT 誘導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)因子，但不能排除其他 Ent1 底物是 A2A 和 A2B 的激活因子的可能性。

肌苷也可能在 BAT 中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，參與減肥通路。它已被證明在其他幾種細(xì)胞類型中具有免疫抑制作用 [ 10 ] 。此外，Niemann 等人發(fā)現(xiàn)，紫外線照射可觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞（在 BAT 中排列血管）釋放肌苷。肌苷可能通過(guò)多種途徑影響 BAT 的微環(huán)境，從而間接影響組織功能。

最后，在考慮如何利用這一途徑治療肥胖之前，還需先解決一些關(guān)鍵問(wèn)題。首先，BAT 的激活由交感神經(jīng)系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)增加心率和血壓，這兩個(gè)因素與罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。此外，心臟中 A2A 的激活會(huì)增加基礎(chǔ)心率 [ 11 ] 。而且，肌苷是尿酸鹽的前體，參與痛風(fēng)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，有充分證據(jù)表明，這些都是肥胖的合并癥。如果要用肌苷介導(dǎo)的 BAT 激活安全對(duì)抗肥胖，降低這些風(fēng)險(xiǎn)非常重要。