2006 年在 Nature 上發(fā)表的開山之作，如今被曝造假！

Science 最新專題報告披露，論文實驗結果存在篡改痕跡。

其最壞的影響是，它將誤導本世紀以來該領域研究長達 16 年。

這篇論文直接證明了阿爾茲海默癥研究一個重要假說，時至今日，被引用數(shù)已超過 2300 次。

而它的直接受益者——第一作者，之后更是獲得巨額支持：4 年間獲 77.4 萬美元經(jīng)費，以及 700 萬美元的補助，累計 5200 多萬元經(jīng)費。

消息一出，瞬間引起了軒然大波：震撼全 Science 了。

還有人擔心這么大的 " 學術爆雷 "，會影響到那些相關領域的學生畢不了業(yè)。

不過還少不了一群看熱鬧不嫌事兒大的網(wǎng)友：Science 和 Nature 打起來呀！

那么 Cell 恐怕是在吃瓜席第一位了。（Doge）

不過這里還是要為 Science 說句 " 公道話 "，因為他們還發(fā)現(xiàn)當事方一作還有 20 多篇論文存在數(shù)據(jù)造假的情況，并不單指 Nature 一篇。

論文實驗圖有被篡改痕跡

此次涉及到的核心論文，2006 年在 Nature 上發(fā)表。

論文提出，一種特定的 β - 淀粉樣蛋白寡聚體A β *56會損傷大腦記憶，或許會是誘導阿爾茲海默癥的關鍵物質。

研究人員表示，他們在轉基因小鼠身上發(fā)現(xiàn)了這種物質，并將它提取純化、注射到了年輕健康小鼠體內(nèi)，結果顯示小鼠記憶力功能出現(xiàn)下降。

當年，這一物質的發(fā)現(xiàn)，為淀粉樣蛋白假說提供了有力證據(jù)。

該假說提出，在阿爾茲海默癥患者的大腦內(nèi)，淀粉樣蛋白（A β）聚集后形成的寡聚體會形成斑塊，從而導致神經(jīng)元纖維纏結、神經(jīng)元丟失等。

但從如今的調(diào)查結果來看，這篇論文中關于 A β 56 實驗結果的 * 關鍵結果圖有重大造假嫌疑——

實驗結果中竟然出現(xiàn)了幾乎完全一致的條帶。

針對圖中紅框圈出的部分，調(diào)查人員計算兩行條帶合并波段之間的關系強度，結果顯示其相關性達0.98（1 代表完全一致），" 幾乎不可能是自然發(fā)生的事件 "。

在論文中，作者正是通過這張結果圖論證，隨著老年癡呆小鼠年齡的增加，其體內(nèi) A β *56 的水平也在增加。

分子生物學家、知名學術打假人 Elisabeth Bik 表示，可能最初實驗時作者并沒有獲得預期結果，所以把數(shù)據(jù)篡改成了更符合假設的情況。

這就更進一步加深了學界對于 A β *56 的懷疑。

要知道，在過去十余年中，不少專家都在質疑純化 A β *56 研究的真實性。

美國肯塔基大學阿爾茲海默病專家 Donna Wilcock 表示，這種寡聚體的性質非常不穩(wěn)定，會自發(fā)轉化成其他類型寡聚體，提純的樣品中很可能是混合物。

這就導致無法將記憶力下降的癥狀，完全歸結到 A β *56 上。

此前學界甚至都在懷疑，A β *56 是否真的存在。不少實驗室此前都想提取 A β *56，但鮮少成功。

2008 年，淀粉樣蛋白假說的支持者、阿爾茲海默癥知名醫(yī)生 Dennis Selkoe 也先后在 2 篇論文中提到，他沒有在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn) A β *56。

如今輪到 Science 出面，不單是實驗成果無法復現(xiàn)，更牽扯到這個 " 巨人的肩膀 " 可能不復存在。

可能誤導全球研究 16 年

前面提到，這篇 " 開山之作 " 直接驗證了淀粉樣蛋白假說。

至此之后，學界產(chǎn)業(yè)界開始豪擲重金押注于此。

據(jù) Science 消息，當時 NIH（美國衛(wèi)生研究院）對「淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病」的支持，從 0 上升到去年的 2.87 億美元，折合人民幣 18 億元。

而在今年，NIH 在淀粉樣蛋白的項目上花費了約 16 億美元（約合 108.14 億人民幣）。

這個數(shù)額，直接占到阿爾茲海默癥研究總資金的一半。

這當中還不計科學家在這一領域上貢獻的想法和思考。過去十多年中，有研究者曾嘗試通過降低淀粉樣蛋白來治療阿爾茲海默癥。不過據(jù)《認知心理學》書中描述：

他們的嘗試就像坐過山車一樣：在動物模型中證明有效的治療方法到人類患者中卻是無效的。

△圖源：知乎網(wǎng)友 @江雪晴 Cherry

在諾獎得主、斯坦福神經(jīng)科學家 Thomas S ü dhof 看來，這是最直接、最明顯的損害了。

知乎網(wǎng)友 @君子朝歌認為，此次造假讓阿爾茲海默癥研究領域退回到 10 年前，學術再次分為神經(jīng)免疫假說、炎癥假說和淀粉蛋白變性假說。

另外，還表示淀粉樣蛋白的假說仍然不能被證偽，被實錘的是淀粉樣蛋白的一種亞型 "A β *56"

而對于產(chǎn)業(yè)界來說，諸多制藥公司都基于這一假說開發(fā)過藥物。要知道，新藥研發(fā)成本高，周期長而若是藥物無法證明有效，一切流程都顯得毫無意義。

值得一提的是，本次調(diào)查的發(fā)動者，正是源于一次對藥物研究的質疑。

來自范德堡大學的大哥 Matthew Schrag，此前因批評過一款 FDA 批準的 A β 抗藥物而聲名狼藉，他找到了一名志同道合的律師。

這名律師正調(diào)查一種正在臨床試驗的藥物 Simufilam，開發(fā)商聲稱，藥物能改善認知能力，通過修復一種可阻斷 A β 沉積的蛋白質。

而他們懷疑，這背后的研究存在欺詐性，于是乎利用現(xiàn)有的醫(yī)學知識儲備展開了調(diào)查。

不過也有網(wǎng)友認為，此次造假并沒有太大的影響，業(yè)界目前比較認可的是 A β *42 與阿爾茲海默癥的關系。

哈佛大學神經(jīng)學家表示，雖然 A β *56 結果存疑，但希望大家不要對淀粉樣蛋白假說完全放棄。

不過他也提到，如果現(xiàn)在幾個臨床藥物實驗都失敗了，這一假說可能會被雪藏。

目前，Nature 已經(jīng)發(fā)布聲明，開始對這篇論文進行調(diào)查。研究團隊所屬學校明尼蘇達大學的一位發(fā)言人表示，學校也在審查此事。

值得一提的是，論文一作西爾萬 · 列斯納（Sylvain Lesn é）在這輪學術打假中，被發(fā)現(xiàn)了大約有20 篇文章有造假嫌疑。

其中有 10 篇和 A β *56 有關。

調(diào)查結果表明，這些論文中至少有12 張實驗結果圖片有重大造假嫌疑。

阿爾茲海默癥領域知名醫(yī)生丹尼斯 · 賽爾克直言：

我認為（這些圖片）除了人為操縱外，沒有任何其他合理解釋。

與此同時，還有學者還透露，自己在過去和 Sylvain Lesn é 的一次合作中發(fā)現(xiàn)他提供的圖像非常可疑，于是要求學生復現(xiàn)這一實驗，但最后都失敗了。

之后，他對西爾萬提出質疑，對方堅決否認。

最終，這篇合著的論文在發(fā)表前被撤回，這位學者也和西爾萬斷交。

通訊作者：我對 A β *56 仍有信心

據(jù) Science 方面透露，該論文的通訊作者華人科學家凱倫 · 阿西婭（Karen Ashe）拒絕接受采訪。

但她在回復郵件中表示，自己仍然對 A β *56 有信心，并表示自己還在研究 A β 寡聚體結構的相關內(nèi)容。

與此同時，她認為 Science 的調(diào)查夸大和歪曲了這篇論文對學術界的影響。

我花了幾十年來研究阿爾茨海默癥，但是卻發(fā)現(xiàn)我的一位同事篡改了圖像，誤導了我和整個學術界。

更讓人痛心的是，一家如此權威的科學期刊，還公然歪曲我的研究成果。

阿西婭是明尼蘇達大學醫(yī)學院神經(jīng)學教授，同時還是該學校阿爾茲海默癥研究實驗室主任。

實際上，當年因為這項研究，阿西婭拿到了不少阿爾茲海默癥領域的大獎。

在論文發(fā)表僅兩周后，她就獲得了獎金高達 10 萬美元的 Potamkin Prize。

之后還獲得了提供5 萬美金獎勵 +20 萬美元研究基金的大都會人壽基金會阿爾茲海默病醫(yī)學研究獎。

據(jù)悉，阿西婭從美國國立衛(wèi)生院（NIH）已經(jīng)獲得了超過 2800 萬美金（折合人民幣約 1.8 億）資助。

另一邊，該論文一作西爾萬（Sylvain Lesn é）也因此這項成果而名聲大噪。

2009 年，他在明尼蘇達大學成立了一個由 NIH 提供資金支持的實驗室。

2008-2012 年期間，他從 NHS 獲得了 77 萬多美元的資金支持用來研究 A β *56，同時還有 700 多萬美金用來研究阿爾茨海默癥的相關問題。

2020 年，他還成為了明尼蘇達大學神經(jīng)科學研究生項目的主導人。

目前，西爾萬還沒有對外界進行任何回復，相關調(diào)查還在繼續(xù)。